Fármacos anti-virais (Introdução e Polimerases) | Curso de virologia | Medicina passo a passo

Key Concepts

• Fármacos antivirais (antivirals)
• Inibidores da polimerase (polymerase inhibitors)
• Resistência viral (viral resistance)
• Ciclo vital do vírus (viral life cycle)
• Análogos nucleosídeos e nucleotídicos (nucleoside and nucleotide analogs)
• Inibidores não nucleosídeos (non-nucleoside inhibitors)
• DNA polimerase e RNA polimerase (DNA polymerase and RNA polymerase)
• Transcriptase reversa (reverse transcriptase)
• Fosforilação (phosphorylation)
• Quinas virais e celulares (viral and cellular kinases)
• Barreira genética (genetic barrier)
• Ação alostérica (allosteric action)

Introdução aos Fármacos Antivirais

• Fármacos antivirais não são antibióticos. Antibióticos são ineficazes contra vírus, pois atuam em estruturas bacterianas.
• Vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, o que significa que precisam entrar nas células para se replicar. Isso aumenta a probabilidade de toxicidade dos antivirais para as células humanas.
• A maioria dos antivirais age em algum ponto do ciclo vital do vírus dentro da célula, inibindo processos como replicação do genoma viral, proteases (maturação de proteínas virais) ou integrases (integração do vírus no genoma celular).
• Os únicos fármacos antivirais que atuam no meio extracelular são aqueles que inibem a entrada do vírus na célula, interagindo com os receptores celulares.
• Um antiviral ideal não deve enfraquecer o sistema imunitário, mas sim interagir positivamente com ele.

Inibição da Síntese do Genoma Viral

• Uma estratégia comum é inibir a síntese do genoma viral. Isso é feito através de análogos nucleosídeos/nucleotídicos e inibidores não nucleosídeos.
• Para entender o mecanismo de ação dos análogos, é preciso entender a síntese de DNA e RNA e a função das polimerases.
• A DNA polimerase sintetiza um filamento de DNA complementar a partir de um filamento existente. A complementariedade se baseia nas bases nitrogenadas: adenina (A) com timina (T) (no DNA) ou uracila (U) (no RNA), e guanina (G) com citosina (C).
• O nucleotídeo a ser adicionado deve estar na forma trifosfato, pois a ligação fosfodiéster necessita de energia. A energia é obtida através do rompimento da ligação pirofosfática (entre os dois fosfatos mais externos).

Análogos Nucleosídeos e Nucleotídicos

• Mecanismo de Ação: Análogos nucleosídeos/nucleotídicos se assemelham a nucleotídeos e são incorporados pela polimerase viral na cadeia de DNA/RNA em formação. No entanto, eles não possuem o grupo OH no carbono 3', impedindo a formação da ligação fosfodiéster e interrompendo a síntese do genoma viral.
• Análogos Nucleosídeos: Precisam ser fosforilados por quinases virais para se tornarem monofosfato, e depois por quinases celulares para se tornarem trifosfato e serem incorporados.
  • Vantagem: Maior seletividade, pois dependem inicialmente de quinases virais, afetando menos células não infectadas.
  • Exemplos: Aciclovir, ganciclovir, penciclovir.
• Análogos Nucleotídicos: Já possuem um grupo fosfato (análogo do fosfato), sendo fosforilados diretamente por quinases celulares para se tornarem trifosfato.
  • Vantagem: Podem ser utilizados em casos de resistência aos análogos nucleosídeos (quando a quinase viral não reconhece mais o análogo).
  • Desvantagem: Maior toxicidade, pois não dependem inicialmente de quinases virais, afetando mais células não infectadas.
  • Exemplos: Cidofovir (retinite por citomegalovírus em pacientes com AIDS, molusco contagioso, polyomavirus), Adefovir (HIV e hepatite B), Tenofovir disoproxil fumarato (HIV e hepatite B, profilaxia pré-exposição ao HIV).

Inibidores Não Nucleosídeos

• Mecanismo de Ação: Não se integram à cadeia de DNA/RNA.
• Foscarnet: Análogo do pirofosfato que se liga à DNA polimerase viral, impedindo a clivagem dos grupos pirofosfato dos nucleotídeos e, consequentemente, a obtenção de energia para a síntese. Usado em herpes vírus resistentes a aciclovir e ganciclovir.
• Inibidores Alostéricos: Ligam-se a um sítio alostérico da enzima, alterando sua conformação e inativando-a.
  • Nevirapina: Liga-se a uma porção hidrofóbica da transcriptase reversa viral, inativando-a. Não compete com os nucleotídeos. É um análogo estrutural da benzodiazepina e pode causar dependência química.

Exemplos de Tratamentos Antivirais

• Sofosbuvir (2013): Análogo nucleotídico inibidor da RNA polimerase RNA-dependente do vírus da hepatite C. Alta eficácia, baixos efeitos colaterais e alta barreira genética.
• Dasabuvir (2014): Inibidor não nucleotídico alostérico da RNA polimerase RNA-dependente do vírus da hepatite C. Alta eficácia, baixos efeitos colaterais e alta barreira genética.
• A combinação desses fármacos revolucionou o tratamento da hepatite C, elevando a taxa de sucesso para acima de 99% com poucos efeitos colaterais.

Remdesivir

• Análogo nucleotídico da adenosina, inicialmente proposto para o ebola.
• Mostrou modesta eficácia in vitro contra outros vírus RNA, como coronavírus.
• Estudos iniciais sugeriram melhora na progressão do quadro clínico de pacientes com COVID-19 (SARS-CoV-2) com sintomas menos intensos.
• Foi utilizado no tratamento do presidente Donald Trump.
• Estudos mais completos não demonstraram relação entre o uso de remdesivir e a melhora do quadro clínico ou a redução da mortalidade.
• Até o momento, não existe nenhum fármaco com comprovação científica e consenso na comunidade médica para melhorar os sintomas e reduzir a mortalidade da COVID-19.

Conclusão

A aula abordou os princípios básicos dos fármacos antivirais, com foco nos inibidores da polimerase (análogos nucleosídeos/nucleotídicos e inibidores não nucleosídeos). Foram apresentados exemplos de fármacos utilizados no tratamento de diversas infecções virais, como hepatite C e COVID-19, destacando seus mecanismos de ação, vantagens, desvantagens e a importância da resistência viral. A aula enfatizou a necessidade de pesquisa contínua para o desenvolvimento de antivirais mais eficazes e seguros.