Unidad 10: Impronta génica y sus mecanismos

Impronta Génica y sus Mecanismos: Resumen Detallado

Key Concepts:

• Epigenética: Cambios heredables en la expresión génica que no involucran alteraciones en la secuencia del ADN.
• Metilación del ADN: Adición de grupos metilo a las citosinas, generalmente en sitios CpG.
• Modificación de Histonas: Acetilación y metilación de las colas de las histonas, afectando la estructura de la cromatina y la accesibilidad a los genes.
• Micro ARN (miARN): Pequeños ARN no codificantes que regulan la expresión génica uniéndose al ARNm mensajero.
• Impronta Genómica (Genomic Imprinting): Expresión génica dependiente del origen parental del gen.
• Genes Supresores de Tumores: Genes que inhiben la progresión del ciclo celular o promueven la apoptosis.
• Proto-oncogenes: Genes que promueven el ciclo celular en condiciones normales.
• Oncogenes: Proto-oncogenes mutados que estimulan anormalmente el ciclo celular.

1. Introducción: Diversidad Fenotípica y Epigenética

• La genética clásica no explica toda la diversidad fenotípica.
• Gemelos monocigóticos (clones) con genomas idénticos muestran diferencias fenotípicas debido a estilos de vida y factores ambientales distintos.
  • Ejemplo: Gemelas idénticas separadas al nacer y criadas en diferentes familias muestran diferencias fenotípicas significativas.
  • Ejemplo: Gemelas idénticas de 61 años con diferentes hábitos (fumar, exposición al sol) muestran diferencias en la apariencia física.
• Estudios moleculares en gemelos monocigóticos revelan la acumulación de marcas epigenéticas diferentes con el tiempo.
  • Ejemplo: Análisis del cromosoma 17 en gemelos monocigóticos muestra la aparición de marcas epigenéticas rojas (no especificadas en el transcript) diferentes a medida que envejecen.
• La epigenética actúa como un nexo entre el ambiente/estilo de vida y la expresión génica/fenotipo.
• Definición de Epigenética: Cambio heredable en la expresión génica que no se debe a alteraciones en la secuencia del ADN.

2. Mecanismos Epigenéticos

2.1 Metilación del ADN

• Sitios CpG: Secuencias de ADN donde una citosina (C) es seguida por una guanina (G).
• La metilación consiste en la adición de grupos metilo a las citosinas en los sitios CpG, catalizada por la enzima ADN metiltransferasa (DNMT).
• Islas CpG: Regiones con alta densidad de sitios CpG, frecuentemente ubicadas en regiones promotoras de genes.
• Efecto en la Expresión Génica:
  • Islas CpG no metiladas en la región promotora: Expresión génica activa (interruptor "on").
  • Islas CpG metiladas en la región promotora: Represión de la transcripción génica (interruptor "off").
• La metilación silencia la expresión génica al impedir el acceso de factores de transcripción y la ARN polimerasa al promotor.

2.2 Modificación de Histonas

• Las histonas no solo empaquetan el ADN, sino que también participan activamente en la expresión génica.
• Las colas de aminoácidos de las histonas son modificadas por acetilación, metilación y fosforilación.
• Acetilación:
  • La acetilación de histonas, catalizada por histona acetiltransferasas (HATs), activa la transcripción.
  • La acetilación relaja la cromatina, haciendo que el promotor del gen sea accesible a la ARN polimerasa y los factores de transcripción.
• Metilación:
  • El efecto de la metilación de histonas en la transcripción depende del aminoácido y la posición específica en la histona.
  • Código de Histonas: Diferentes marcas de metilación en diferentes residuos de histonas tienen diferentes efectos en la transcripción.
    • Ejemplo: Trimetilación de la lisina 9 (K9) o lisina 27 (K27) de la histona H3: Señal de represión de la transcripción.
    • Ejemplo: Trimetilación de la lisina 79 (K79) de la histona H3 o monometilación de la lisina 5 (K5) de la histona H2B: Señal de activación de la transcripción.

2.3 Micro ARN (miARN)

• Los miARN son ARN no codificantes de aproximadamente 22 nucleótidos.
• Regulan la expresión génica uniéndose de forma complementaria al ARNm mensajero, impidiendo su traducción.
• El miARN se une al ARNm mensajero "target", lo que lleva a la destrucción del ARNm y la inhibición de la producción de proteínas.

3. Rol Fisiológico de los Mecanismos Epigenéticos

• Los mecanismos epigenéticos participan en:
  • Inactivación del cromosoma X.
  • Regulación de la expresión génica.
  • Diferenciación celular.
  • Impronta genómica.
• La desregulación de estos mecanismos puede conducir a patologías como:
  • Cáncer.
  • Diabetes.
  • Enfermedades neurodegenerativas.
  • Síndromes asociados a errores de impronta.

4. Procesos Fisiológicos Regulados Epigenéticamente

4.1 Inactivación del Cromosoma X

• Las células femeninas y masculinas deben tener cantidades equivalentes de proteínas codificadas por los genes del cromosoma X (compensación de dosis).
• La inactivación del cromosoma X se inicia cuando el gen XIST transcribe un ARN no codificante.
• El ARN XIST envuelve el cromosoma X que será inactivado, activando una cascada de eventos epigenéticos (metilación de histonas y sitios CpG).
• Estos eventos epigenéticos silencian la mayoría de los genes en el cromosoma X inactivado.

4.2 Diferenciación Celular

• Las células madre embrionarias (derivadas de la masa celular interna del blastocisto) son pluripotentes (capaces de generar todos los linajes celulares).
• Para que una célula madre embrionaria se diferencie, debe activar y reprimir la expresión de determinados genes.
• Proceso:
  1. En células madre embrionarias, los genes para la pluripotencialidad están activos, mientras que los genes asociados a la diferenciación celular están silenciados.
  2. Durante la diferenciación, los genes para la pluripotencialidad se silencian y los genes necesarios para la diferenciación celular se activan.
• La regulación de la expresión génica es esencial para la diferenciación celular.

4.3 Regulación de la Expresión Génica y Diferenciación Celular

• Cada tipo celular tiene activos los genes necesarios para su función específica.
• Ejemplo: Una célula hepática ha silenciado genes para receptores de neurotransmisores, mientras que una neurona ha silenciado genes requeridos para la función hepática.
• Este silenciamiento selectivo se logra mediante mecanismos epigenéticos.

4.4 Impronta Genómica

• La impronta genómica es un fenómeno genético en el que ciertos genes se expresan de un modo específico que depende del sexo del progenitor.
• Un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente (generalmente por metilación), indicando su origen parental.
• La mayoría de los genes implicados forman clusters o dominios de impronta.
• Ejemplo: En un par cromosómico, si el cromosoma materno está metilado en una región, solo se expresarán los genes paternos en esa región, y viceversa.
• En humanos, existen aproximadamente 80 genes con impronta.

5. Síndromes Asociados a Errores de Impronta

• Ejemplos: Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Angelman, Síndrome de Beckwith-Wiedemann.
• Foco: Mecanismos del Síndrome de Prader-Willi y Síndrome de Angelman.
• Región Cromosómica: Región en el cromosoma 15 que posee clusters de genes regulados por impronta.
• Impronta Normal:
  • Región de Prader-Willi: Genes del cromosoma materno metilados (solo se expresan los genes paternos).
  • Región de Angelman: Genes del cromosoma paterno metilados (solo se expresan los genes maternos).

5.1 Síndrome de Prader-Willi

• Características: Obesidad, discapacidad intelectual, baja estatura, sensación de hambre constante.
• Mecanismos:
  • Deleción (70%): Deleción en el cromosoma paterno (no hay expresión de los genes paternos).
  • Disomía Uniparental (25%): Herencia de dos cromosomas maternos (no hay expresión de los genes paternos).
  • Error de Impronta (5%): Metilación aberrante de los genes paternos (no hay expresión de los genes paternos).

5.2 Síndrome de Angelman

• Características: Discapacidad en el desarrollo, convulsiones, risa compulsiva.
• Mecanismos:
  • Deleción (70%): Deleción en el cromosoma materno (no hay expresión de los genes maternos).
  • Disomía Uniparental: Herencia de dos cromosomas paternos (no hay expresión de los genes maternos).
  • Error de Impronta: Metilación aberrante de los genes maternos (no hay expresión de los genes maternos).
  • Mutaciones: Mutaciones en el cromosoma materno (no hay expresión de los genes maternos).

6. Aberraciones Epigenéticas y Cáncer

6.1 Conceptos Básicos

• Genes Supresores de Tumores: Inhiben la progresión del ciclo celular o promueven la apoptosis (frenos de la bicicleta).
• Proto-oncogenes: Promueven el ciclo celular en condiciones normales (pedales de la bicicleta).
• Oncogenes: Proto-oncogenes mutados que estimulan anormalmente el ciclo celular (pedales que funcionan constantemente).

6.2 Metilación Aberrante en Cáncer

• Desmetilación:
  • Desmetilación de regiones que deberían estar metiladas (oncogenes y transposones).
  • Los oncogenes se activan continuamente.
  • Los transposones se activan, causando inestabilidad genómica y activación de oncogenes.
• Metilación:
  • Metilación de regiones que deberían estar desmetiladas (genes supresores de tumores).
  • Los genes supresores de tumores se silencian, permitiendo la división celular descontrolada.
• Resumen: En células tumorales, los genes supresores de tumores están silenciados, los oncogenes están expresándose y las regiones transponicas no están metiladas, permitiendo que se muevan a lo largo del genoma.

7. Factores Ambientales y Cambios Epigenéticos

• Nutrición:
  • Estudio en Ratones Agouti: Ratones con el gen agouti expresado son obesos y propensos a cáncer y diabetes.
  • Suplementación de la dieta de ratonas embarazadas con alimentos ricos en grupos metilo (vitamina B12, colina) resultó en crías delgadas y de color marrón.
  • El gen agouti se había silenciado epigenéticamente debido a la administración de grupos metilo.
• Deporte:
  • Estudio en Pacientes con Cáncer de Mama: El deporte logró re-expresar un gen supresor de tumores que estaba metilado (silenciado) en pacientes con cáncer de mama.
• Estrés:
  • Estudio en Ratones:
    • El gen que codifica para el receptor de glucocorticoides en el hipocampo de los ratones estaba generalmente metilado.
    • Cuando las madres eran atentas y cuidadosas con sus crías (lamían y cuidaban), el gen para el receptor de glucocorticoides se desmetilaba, resultando en una mayor expresión del receptor y una mejor capacidad para manejar el estrés.
    • Cuando las madres no eran atentas, el gen permanecía metilado, resultando en una baja expresión del receptor y crías más nerviosas.
    • El intercambio de crías entre madres atentas y no atentas demostró que el ambiente (atención materna) puede modificar la expresión de los genes.

8. Conclusión

• La epigenética explica cómo factores no dependientes de la secuencia del ADN (dieta, inflamación, estrés, edad) pueden regular la expresión de los genes.
• La epigenética pretende explicar por qué los organismos vivos expresan unos genes y silencian otros, determinando sus características físicas y la susceptibilidad a desarrollar enfermedades.